Открытие португальцами в 1498 году морского пути в Индию вдоль берега Африки дало им большое преимущество в торговле. Тем не менее продолжали существовать альтернативные торговые пути между Индией и Европой, среди них — торговый путь через Персидский залив, на котором находился богатейший островной порт Ормуз, столица одноименного государства.
В 1507 году португальский флот Тристана да Кунья захватил архипелаг Сокотра недалеко от Йемена для контроля торгового пути через Красное море и направился в Индию. Однако, один из адмиралов Альфонсо Альбукерке не повиновался и с 7 кораблями отправился захватывать остров Ормуз.
Альбукерке начал жестокие набеги на берег Омана, сжигая порты и убивая население вне зависимости от пола с целью посеять страх. Затем он вошел в гавань Ормуза и уничтожил ормузский флот.
Ормузский король стал вассалом Португалии и был вынужден согласиться на ежегодную дань. Это обеспокоило Кызылбашское государство, которое послало своего представителя на Ормуз с требованием платить дань Сефевидам. Альбукере отвветил категорическим отказом, но не смог долго удержаться в Ормузе из-за бунта нескольких капитанов кораблей и вернулся на Сокотру.
Ормузский король стал вассалом Сефевидов и принял шиизм для удовлетворения Исмаила. В сентябре 1508 Альбукерке сделал вторую попытку установить контроль над Королевстом Ормуз, но ему вновь пришлось оставить эту затею.
В 1510 году португальцы создали колонию в Индии и уже в 1515 году Альбукерке с флотом из 27 кораблей направился третий раз на Ормуз, где власть принадлежала визирю Реис Ахмеду, ставленнику Кызылбашского государства. Португальцы убили Ахмеда, когда он пришел на встречу с Альбукерке и король Ормуза, освобожденный от его влияния, стал вассалом Португалии.
Шах Исмаил выразил недовольство по этому поводу, но он был слишком занят войной с османами и узбеками. Кроме того у Сефевидов не было флота и португальцам можно было не беспокоиться об их вторжении. Вскоре португальцы построили форт на Ормузе, а в 1580-ые на самом берегу Ирана — Гамру (ныне Бандар-Аббас). В 1516-1517 португальцы захватили Бахрейн, где правила местная династия.
Спустя почти сто лет спустя, Шах Аббас начал чувствовать, что европейские короли, особенно португальский, пользуются им. В 1602 году кызылбашская армия во главе с Аллахверди Ундиладзе захватила у португальцев Бахрейн. В 1614/1615 Шах Аббас также захватил португальский форт Гамру, на месте которого построил Бадар-Аббас (порт Аббаса), где начали торговать голландцы и англичане.
В 1622 году сефевидская армия под предводительством Имамгулу Ундиладзе, сына Аллахверди Хана, начало вторжение на остров Кишм, недалеко от Ормуза, где находился португальский форт. Однако, захватить сам Ормуз без сильного флота было невозможно, поэтому Имамгулу начал переговоры с английской Ост-Индской компанией, обещая щедрую награду, а также намекая, что если англичане не окажут помощь, то потеряют торговые привилегии.
В апреле 1622 флот Ост-Индской компании разгромил португальский флот у Ормуза и высадил войска Имамгулу Хана на острове. Ормуз был взят. Потери англичан были небольшими, но среди них был известный путешественник Уильям Баффин.
Шах Аббас так и не восстановил разрушенный португало-сефевидской войной Ормуз, столетиями бывший процветающим островом. Его место в торговле в Персидском заливе занял Бандар-Аббас. Следующие три десятилетия португальцы потеряли последние колонии в Персидском заливе.
